身体活動と良好な健康状態（フィットネス）は、若年死亡率を低下させると信じられているが、遺伝要因がこの効果を変えるのかどうかは知られていない。幼年期における健康習慣の家族性集積、およびある人たちに対してより高いレベルのフィットネスを成し遂げることを可能にするかもしれない要因に関しての余暇身体活動と死亡率を調査することが、本研究の目的である。

　Finnish Twin Cohort（フィンランド双子コホート）において、ベースライン時の1975年に、25～64歳の7,925人の健康な男性と7,977人の健康な女性が、身体活動習慣および死亡に関する既知の因子に関する調査票に回答した。月に最低6回、平均30分間の継続時間で少なくとも活発なウォーキングに相当する強度の運動をしていると報告した人を、良好な運動者として分類し、余暇身体活動を全く報告しなかった人をほとんど運動しない、それ以外の人を時々運動するとして分類した。1977年から1994年までの、総死亡率および同性の双子における片方の死亡を調べた。

　コホート全体では、1,253人が死亡した。死亡に対する年齢と性別で補正を加えたハザード比は、ほとんど運動しない群との比較において、時々運動する群では0.71（信頼区間95％　0.62～0.81）、良好な運動者群では0.57（信頼区間95％　0.45～0.74）、P<0.001となった。ベースライン時に健康で、片方が死亡した（434人）双子においては、死亡に対するオッズ比は、ほとんど運動しない群との比較において、時々運動する群で0.66（信頼区間95％　0.46～0.94）、良好な運動者群で0.44（信頼区間95％　0.23～0.83）、P=0.005となった。身体活動の有益効果は、死亡に関する他の因子で調整を加えてもそのままであった。

　余暇身体活動は、遺伝要因や他の家族性要因を考慮にいれても、総死亡率低下との関連があった。

●背景

　観察研究は、高い身体活動とフィットネスが、若年死亡率を低下させることを示唆してきている。しかしながら、遺伝子選択ないしは幼児期の経験が、ある人たちに高いレベルの身体活動やフィットネスを成し遂げることをよりたやすくし、長生きの栄を与えるかもしれない。過去数年で、寿命や死亡率における家族性要因の重要性への認識が高まってきた。冠動脈心疾患やがんのような、主要死因に対する罹病性を高める特定遺伝子の識別は、多くの研究を鼓舞してきている。性別や子宮内・幼年期環境や家族歴のように、個人がほとんどあるいは全く制御することのできない要因が、食事や喫煙や身体活動のように変更可能な要因との比較において、相対的に重要であることがさらに明確にされる必要がある。身体活動と、遺伝的および他の家族性要因とを区別する一つの方法は、家族構成員、特に同一遺伝子のいくつかないしはすべてを共有し、ほぼいつも同一の幼年期環境を共有する双子を研究することである。本研究においては、余暇身体活動を、若年死亡率に対しての素因を作る、あるいは予防する因子として、Finnish Twin Cohort（フィンランド双子コホート）で調査した。

●方法

（1）対象者選択
　ベースライン時の標本は、1958年以前にフィンランドで生まれ、1967年に両方が生存していた同性の双子で構成された。原コホートは、同姓を有し同一行政区に住み同一日に生まれた双子ではない対象者も含んでいた。本研究の目標群は、1976年1月1日に25～64歳であったコホート対象者で構成された。

　対象者は、1975年の秋に、身体活動・職業・体重・身長・アルコール摂取・喫煙・医師の診断による疾病に関する項目を含む調査票を郵送で受け取った。住所が確認された93.5％の対象者中、双子の回答率は87.6％で、他の対象者の回答率は、双子でないことが分かった場合には督促がされなかったことで、62.8％となった。一卵性か二卵性か不明かによる接合生殖性は知らない人が、幼年期に双子の区別がつかなかったことや幼年期の風采の類似点に関する質問に基づき定義され、これは他の大規模双子標本においても使用されてきているものである。二卵性対一卵性が2倍の割合となったのは、1960年代までフィンランドで二卵性双生児が多く生まれたことを反映している。

　本研究では、完全な調査票データを提供し、1977年1月1日に生存していた対象者を含めた。慢性疾患は運動能力を制限する可能性があるので、一定の慢性疾患を抱える対象者は、ベースライン時に除外した。調査票に基づき、医師の診断による狭心症・心筋梗塞・脳卒中・糖尿病を有すると報告したか、調査票に含まれる標準的胸痛歴項目による狭心症を有していた場合は除外した。国家健康委員会によって管理される信頼できる全国退院登録を用い、糖尿病・高血圧または静脈疾患を除く心血管疾患・慢性閉塞性肺疾患で1972年から1976年12月31日までに入院した対象者も除外した。さらに、1976年12月31日以前に、高血圧以外の選択された慢性疾患に対する補償対象薬を受け取ったすべての対象者を、フィンランド社会保険庁から入手したデータに基づき、除外した。また、フィンランドがん登録により、1977年以前に悪性がんを発症した場合も除外した。

（2）身体活動評価
　ベースライン時に、対象者に、身体活動の月あたりの頻度・平均継続時間・平均強度、全体的な身体活動レベルに関する自分の見解、仕事の行き帰りでの身体活動について、一連の構造化質問を用いて身体活動に関する質問をした。余暇身体活動の分類において、月に少なくとも6回、最低継続時間30分、少なくとも活発なウォーキングからジョギングに相当する強度の運動をしていると報告した人を、良好な運動者として分類した。余暇身体活動に加わっていないと報告した人は、ほとんど運動しないと考えられた。チェックとして、ほとんど運動しない人たちは、他の質問において、いずれの活動強度もウォーキングを超えることはなく、身体活動に月6回未満の参加であることも報告している必要があった。他の対象者は、時々運動すると分類された。

　本研究では、余暇身体活動の強度と総量による対象者分類も行った。強度については、頻度ないしは継続時間に関する条件なしに、例えば少なくともジョギングないしはランニングと同等となるウォーキングよりも大きな強度での活発な余暇身体活動に参加しているか否かにより対象者を分類した。活動量については、それぞれの安静代謝率の倍数を割り当て、活動の強度×継続時間×頻度を計算することにより、活動の代謝当量（MET）指数を算出した。この計算において、本研究では以下のMET値（安静代謝率により除された活動代謝率）を使用した。MET値4はウォーキングに相当する運動、6は活発なウォーキングからジョギング、10はジョギング、13はランニングとした。MET値4は、通常ウォーキングである通勤時の運動にも適用した。活動MET指数は、1日あたりの余暇MET時間スコアとして表された。死亡率分析には、ベースライン時身体活動データのみが用いられた。経時的な身体活動様式の変化評価のためには、同一の身体活動項目による調査票が、双子に対して1981年に再実施され、回答率は91％であった。

（3）危険因子評価
　ベースライン時の対象者の自己報告を用いて、死亡率に関する他の因子、すなわち、職種・BMI（報告されたキログラム体重÷メートル身長の二乗）・喫煙・アルコール摂取に関する情報を入手した。職種による分類は、ヘルシンキのフィンランド中央統計局による職種に基づいた。喫煙状況は、詳細な喫煙歴に対する回答から分類され、生涯喫煙量は、1パック20本を1年吸ったのと同等のパックイヤーとして算出された。アルコール摂取は、頻度と量に関する飲料別項目により報告され、1日あたりの絶対的アルコールグラム数に換算された。

（4）死亡率追跡調査および統計分析
　さらに潜在的前駆疾病の影響を最小限にするため、身体活動評価後最低１年の遅滞期を置き、1977年1月1日に総死亡率追跡調査を開始し、1994年12月31日まで継続した。追跡調査期間中に、死因は、フィンランド中央統計局の死因事務局ファイルから入手可能であった。死因は、International Classification of Disease (ICD)（国際疾病分類）第8版を用いて記録された。死因の52％において、法医解剖ないしは病理解剖に基づき死因が明らかとなり、他の場合には、病歴に基づいて明らかとなった。非暴力的な自然要因死亡率を調査する際には、ケガ・自殺・殺人を含む外的要因による死亡率は除外した。

　まず、コホート全体の総死亡率を、ベースライン時の年齢・喫煙・職種・アルコール摂取で補正を加えた比例ハザードモデルを用い、ハザード比を算出することにより調べた。独立観察の統計的仮定に基づいて各人の分析を実施したが、対象者の36.8％は他の対象者の年齢適合兄弟であったので、厳密に正しいものではない。しかしながら、身体活動様式に対する双子間の相互関係は、全体としてあまり大きくないものであった。双子の片方ともう片方との活動MET指数の級内相関は、男性の双子で一卵性0.41、二卵性0.20の0.25、女性の双子で一卵性0.38、二卵性0.13の0.20であった。

　身体的に活発な対象者の死亡率が、性別と年齢が同じほとんど運動しない兄弟姉妹（一卵性であれ二卵性であれ）と異なるのかどうかを決定するため、双子の死亡に対する不一致を調べた。双子は、ほとんどいつも同じ幼年期の環境を共有しており、遺伝子の一部またはすべてが共通である人を代表するものである。死亡が不一致となった双子の死亡に対するオッズ比を、条件付きロジスティック回帰にて求めた。双子は、片方が追跡調査期間中に死亡し、もう片方が追跡調査終了時に生存していた場合に、死亡に対して不一致と分類された。身体活動相互関連による接合生殖性は、身体活動レベルによる死亡リスクが遺伝関連性の程度によって異なるのかどうかを調べるために、主作用の後に適合された。遺伝子選択なしの帰無仮説のもと、オッズ比が異なることは予測されなかった。まず、総死亡率を調べたが、追跡調査期間中における自然要因での双子における死亡の不一致についても調べた。

●結果

　余暇身体活動およびすべての危険因子に関する完全な調査票データは、男性9,400人、女性9,726人、合計19,126人から入手され、このうち3,224人には慢性疾患があった。本研究の最終コホートは、ベースライン時には健康な、男性7,925人、女性7,977人、合計15,902人となった。

　研究対象者中、大多数は時々運動する群となり、約15％はほとんど運動しない群、男性の55％、女性の38％は活発な活動に参加していた。1975年と1981年での活動MET指数相関は、男性が0.48、女性が0.41であった。

　研究コホート全体で、ベースライン時健康だった男性829人、女性424人、合計1,253人が、追跡調査期間中に死亡した。非暴力的原因である自然要因は、男性659人、女性376人、死亡者全体の82.6％にあたる1,035人の死亡説明となった。最も多い特定死因は、冠動脈心疾患が男性237人・女性82人で合計319人、がんが男性202人・女性160人で362人であった。接合生殖性ないしは双子かどうかによる、総死亡率における差異は観察されなかった。男性との比較における年齢で補正を加えた女性の死亡ハザード比は、0.41（信頼区間95％　0.36～0.46）であった。

　ベースライン時の身体活動に関する情報分類の結果は以下の通りである。
１　余暇身体活動分類
①ほとんど運動しない群　男性15.2％　女性16.5％
②時々運動する群　　　　男性68.8％　女性78.2％
③良好な運動者群　　　　男性16.0％　女性　5.3％

2　活発な活動に参加している
　　　　　　　　　　　　男性54.8％　女性38.0％

3　MET指数五分位分類
①最低五分位群（0.58MET h／日未満）　　男性17.5％　女性23.1％
②第2五分位群（0.59～1.29MET h／日）　男性20.1％　女性19.2％
③第3五分位群（1.30～2.49MET h／日）　男性20.3％　女性22.4％
④第4五分位群（2.50～4.49MET h／日）　男性21.6％　女性20.6％
⑤最高五分位群（4.50MET h／日超）　　　男性20.5％　女性14.7％

年齢と性別で補正を加えた後で、時々運動する群と良好な運動者群の両方が、ほとんど運動しない群との比較において、死亡リスクが低下しP<0.001、ほとんど運動しない群を1.0とした場合に、時々運動する群のハザード比は0.71（信頼区間95％　0.62～0.81）、良好な運動者群のハザード比は0.57（信頼区間95％　0.45～0.74）となった。この結果は、さらに喫煙・職種・アルコール摂取で補正を加えても存続し、P=0.002となり、ほとんど運動しない群を1.0とした場合に、時々運動する群のハザード比は0.80（信頼区間95％　0.69～0.91）、良好な運動者群のハザード比は0.76（信頼区間95％　0.59～0.98）となった。すべての共変数で補正を加えた後、活発な活動に参加している人の総死亡率ハザード比は、それ以外の人との比較において、0.74（信頼区間95％　0.64～0.85、P<0.001）となった。また、すべての共変数で補正を加えた後、MET指数の五分位の増大に伴う死亡ハザード比の減少は、5％（信頼区間95％　1～9％、P=0.02）となった。

　追跡調査期間中に、434組の同性の双子が、死亡に対する不一致となり、うち173組は、身体活動分類でも不一致であった。双子においても、ほとんど運動しない群との比較において、時々運動する群および良好な運動者群の死亡リスクが低下しておりP=0.005、ほとんど運動しない群を1.0とした場合に、時々運動する群の未補正オッズ比は0.66（信頼区間95％　0.46～0.94）、良好な運動者群のハザード比は0.44（信頼区間95％　0.23～0.83）となった。喫煙は、リスクのいくらかを説明することになったが、引き続いて職種・アルコール摂取・高血圧・BMIを含む他の危険因子で補正を加えても、オッズ比の変化は最小限となった。性別と身体活動分類との相互作用、および接合生殖性と身体活動分類との相互作用は、どちらもペアワイズ分析において有意とはならず、男性でも女性でも、身体活動分類の増大に伴って死亡リスクが低下することを示した。予想通り、一卵性の双子における身体活動習慣での極端な差異はより少なく、接合生殖性による差異を調べるための検出力は低くなった。120組の一卵性の双子での死亡不一致のうち、1組だけ、ベースライン時に片方がほとんど運動しない群でもう片方が良好な運動者群ということが起こったが、この場合には、良好な運動者群にいた方が生き残った。

　双子における、強度と総量に関する余暇身体活動の役割分析では、活発な活動に参加している人の補正オッズ比は、それ以外の人との比較において、0.79（信頼区間95％　0.56～1.10）となった。すべての共変数で補正後、死亡不一致の双子と活動MET指数での死亡オッズ比は、最低五分位群との比較において、群が高くなることにより低下し、P=0.04となった。

　ベースライン時に健康で、追跡調査期間中に自然要因により死亡不一致となった双子が340組存在し、ほとんど運動しない群の双子の片方との比較において、時々運動する群の双子のもう片方のオッズ比は0.70（信頼区間95％　0.47～1.04）、良好な運動者群の双子のもう片方のオッズ比は0.38（信頼区間95％　0.18～0.77）、P=0.01と死亡リスクが低下した。喫煙・職種・アルコール摂取で補正を加えた後では、時々運動する群のオッズ比は0.79（信頼区間95％　0.51～1.21）、良好な運動者群のオッズ比は0.52（信頼区間95％　0.24～1.13）、P=0.04となった。

●考察

　研究の全体コホートからの結果は、ベースライン時の身体活動と将来の若年死亡率との間には負の関連があるという、先行研究結果に一致している。1870～1900年に生まれたデンマーク人の双子先行研究においては、Herskindらが、長生きは中程度に遺伝性であると報告した。本研究においては、遺伝的な、あるいは他の家族的淘汰が余暇身体活動と死亡率との関連を説明するという仮説評価のため、追跡調査期間中に死に対する不一致をみた双子におけるベースライン時身体活動を調査した。身体的に活動的な双子の片方と、より活動的ではない兄弟姉妹との比較が、家族的因子は、個人ベースでの分析において見られる身体活動による死亡率の差異を説明しない、というさらなるエビデンスを生み出した。身体活動およびフィットネスにおける長生きの変化の影響に関する最近の研究では、Paffenbargerらは身体活動の増大が、Blairらは体力良好が死亡率低下と関連あることを見出した。これらの研究結果は、本研究の結論を支持するものである。

　本研究では、一卵性と二卵性との間に、身体活動による死亡率の有意差を確認することはできなかったが、分析における比較的少数の一卵性での死亡不一致が、接合生殖性によって起こり得る差異の検出力を低下させた。一卵性の双子は同様の遺伝子背景とかなり似通った生活様式習慣の両方を有しているので、死亡率よりもさらに感度の高いエンドポイントが、一卵性の双子における身体活動の影響探究のために研究されるべきである。本研究の主要アウトカムとして死亡の不一致を選択することにおいて、本研究の主目的は接合生殖性による差異を調べることよりは、むしろ全個体数における死亡率と兄弟姉妹における死亡率差異を比較することであった。

　ベースライン時身体活動の分類は、運動の頻度・強度・継続時間に関する調査票項目に基づいていた。これらのすべての因子は、ある程度最大酸素摂取量増大と疾病予防に関連している。本研究分析も、活発な活動への参加と活動量（MET指数）の両方が、死亡率における低下に貢献することを明らかにした。類似した相対危険度にもかかわらず、個人ベースの分析と比較してペアワイズ分析の観察数が少なかったことにより、統計的有意性は低下した。日常身体活動の異なるレベルに関連する呼吸困難の階層的5分類評価である呼吸困難スコアは、男女どちらにおいても余暇身体活動MET指数と有意な関連（P<0.001）のあることが見出され、本研究のベースライン時調査票における身体活動に関する質問の妥当性のさらなるエビデンスとなった。

　運動をしている人は他の生活様式習慣においても異なるかもしれないが、他の死亡率予測因子で調整を加えた後でも、身体活動の有益効果は存続した。例えば高血圧や喫煙といった、これらの共変数のいくつかは、身体活動と若年死亡率との原因経路における役割を担っている。ベースライン時のBMIと高血圧によるさらなる調整を加えても、相対危険度は最小限に変化したのみであった。

　死亡率の性別差にもかかわらず、運動をほとんどしない習慣は男性にとってと同様女性にとってもおそらく有害であり、女性での身体活動と死亡率に関する文献における矛盾する結果は、おそらく不十分な評価方法による誤分類の結果であると思われてきている。本研究において、男性と女性に対する評価方法は同様であったが、女性の関連分析に対する検出力は、死亡数がより少ないためにより低くなった。良好な運動者として分類された人の平均余暇身体活動MET指数が両性に対して類似してはいたが、1975年での活発な身体活動は女性においてより減少し、本研究女性対象者における身体活動の影響調査の可能性をさらに弱めた。しかしながら、高い身体活動の死亡率に対する有益効果のペアワイズ分析からの本研究結果は、男性と女性と同様であったのである。