研究室での所見は、酸化ストレスがアルツハイマー病の病因となるかもしれないことを示してきている。それ故に、アルツハイマー病リスクは、酸化ストレスの有害影響を妨害する抗酸化物質の摂取によって減少されるかもしれない。そこで、抗酸化物質の食事からの摂取が、アルツハイマー病リスクと関係あるかどうかを測定しようとするものである。

　オランダで実施された、集団ベースの前向きコホート研究であるRotterdam Studyにおいて、55歳以上の認知症ではなく、施設に入っておらず信頼できる食事評価を有する5,395人を対象に、1990～1993年にベースライン時調査を行った。対象者は、1993～1994年と1997～1999年に再調査を受け、継続的に認知症発症に対する監視を受けた。

　「精神障害の診断と統計の手引き－改訂第3版」基準、および国立神経疾患・伝達障害研究所、および脳卒中／アルツハイマー疾患・関連疾病協会の基準に基づき、アルツハイマー病発症とβカロテン・フラボノイド・ビタミンC・ビタミンEの食事からの摂取との関連を調べた。

　平均6年の追跡調査後に、197人が認知症を発現し、うち146人はアルツハイマー病であった。年齢・性別・ベースライン時ミニメンタルステート検査得点・アルコール摂取量・教育水準・喫煙習慣・喫煙パックイヤー・BMI・総エネルギー摂取量・頸動脈プラークの存在・抗酸化物質サプリメントの利用で補正を加えると、ビタミンCおよびビタミンEの高摂取はより低いアルツハイマー病リスクと関連があり、摂取の標準偏差1増加に伴うリスク比はビタミンCで0.82（信頼区間95％　0.68～0.99）、ビタミンEで0.82（信頼区間95％　0.66～1.00）となった。現在喫煙をしている人においてこの関係は最もはっきりとしており、リスク比はビタミンCで0.65（信頼区間95％　0.37～1.14）、ビタミンEで0.58（信頼区間95％　0.30～1.12）となり、βカロテンでは0.49（信頼区間95％　0.27～0.92）、フラボノイドでは0.54（信頼区間95％　0.31～0.96）という関係が存在した。関連は、教育水準やアポリポ蛋白E4遺伝子型によって変わることはなかった。

　ビタミンCおよびビタミンEの食事からの摂取量が多いことは、アルツハイマー病リスクを低下させるかもしれない。

●背景

　いくつかの研究結果は、酸化ストレスがアルツハイマー病の病因における重要な役割を果たしているかもしれないことを示している。第一に、アルツハイマー病患者の脳は、遊離基への曝露と典型的に関連のある病変を含んでいる。さらに、アルツハイマー病患者の脳における酸化ストレスは、遊離基を除去する内因性抗酸化物質の脳内レベル上昇によって示される。そのうえ、生体外実験では、外因性抗酸化物質がアルツハイマー病患者の脳におけるβアミロイドの毒性を弱めることが示されている。これらの研究結果に基づき、食物からの抗酸化物質がアルツハイマー病リスクを減少させるかもしれないということが仮定されてきている。

　先行するある無作為抽出比較対照試験は、ビタミンEサプリメントを摂取した患者群が、プラセボを摂取した患者群よりアルツハイマー病の進行がより遅くなることを見出した。抗酸化物質は酸化障害による神経細胞損失を減少させるかもしれないことから、抗酸化物質の高摂取が、認知症発病の予防ともなるかもしれないという可能性がある。

　二つの研究が、サプリメントからの抗酸化物質とアルツハイマー病リスクとの縦断的関係を調査した。これらの研究は相反する結果となっており、片方の研究では、ビタミンCサプリメントがアルツハイマー病リスクを減少させることと関係があるとしたが、もう片方の研究では、ビタミンCとビタミンEサプリメントの併用との関連を見出さなかったのである。しかしながら、サプリメント利用者がより健康問題を抱えており、より健康を求める行動をとるかもしれないことから、サプリメント利用に関する研究はバイアス傾向がある。さらに、サプリメント利用は通常短期間となっている。

　今日まで、一つの研究のみが、食事からの抗酸化物質と認知症リスクとの関連を前向きに調べ、フラボノイドの摂取量が増えることと認知症リスクが低下することとの関連を見出してきている。本研究では、食物からの様々な抗酸化物質、つまりβカロテン・フラボノイド・ビタミンC・ビタミンEの摂取が、アルツハイマー病リスクと関連あるのかどうかを、集団ベースのコホート研究からのデータを用いて調査した。

●方法

（1）Rotterdam Study（＊1）
　1990～1993年のベースライン時調査期間中、研究アシスタントが各家庭において対象者への面談を行い、現在および過去の健康状態・服薬・生活様式・慢性病危険因子に関する情報を入手した。さらに、対象者は、ベースライン時臨床検査のため、2度研究センターを訪問した。追跡調査時検査は、1993～1994年と1997～1999年に実施された。コホート全体が、継続的に死亡と主要な罹患に対する監視を受けた。

（2）認知症およびアルツハイマー病の診断
　ベースライン時および追跡調査時の検査両方において、3段階計画を用いた。対象者は、ミニメンタルステート検査とGeriatric Mental State Schedule（GMS）による認知的ふるい分けを受けた。ミニメンタルステート検査で26点より低いか、GMSで0よりも高い得点となった場合は、ケンブリッジ老人精神障害検査が実施された。この検査は、情報提供者との面談も含んでいた。最終的に認知症が疑われる対象者は、神経科医と神経心理学者による検査と、可能であれば脳のMRIを受けた。さらに、コホート全体が、研究データベースと一般開業医および外来精神介護地域研究所の医療記録とのコンピュータ化された連係を通して、認知症発症に関する監視を継続的に受けた。認知症の診断は「精神障害の診断と統計の手引き－改訂第3版」基準、アルツハイマー病の診断は国立神経疾患・伝達障害研究所、および脳卒中／アルツハイマー疾患・関連疾病協会の基準に基づき、神経科医1人・神経心理学者1人・本研究の医師2名からなる委員会によりすべての情報が再調査され、決定された。

（3）食事評価
　食事摂取量は、ベースライン時に2段階計画で評価された。はじめに対象者は、前年に少なくとも1カ月に2回摂取したすべて食物と飲料をチェックリスト上で表示した。チェックリストには、食事習慣・サプリメント利用・規定食に関する質問も含まれていた。2度目の研究センターへのベースライン訪問時に、チェックリストに基づき面談を受けた。この面談は、半定量的食物摂取頻度調査票（＊2）を用いて、栄養士によって実施された。食物摂取頻度調査票のデータは、コンピュータ化されたオランダ食品成分表を用いて、エネルギー摂取量と栄養摂取量に換算された。本研究では、抗酸化物質βカロテン・フラボノイド・ビタミンC・ビタミンE摂取量に関するデータを使用した。βカロテンの重要な源は、ケール・ニンジン・ブロッコリ・ホウレンソウである。フラボノイドは、クランベリー・緑茶・紅茶・豆類に見られる。ビタミンCは、主に柑橘類・キウイ・芽キャベツ・ブロッコリ・キャベツに見られる。ビタミンEの重要な源は、穀類・ナッツ・牛乳・卵黄である。食物からの抗酸化物質に関する日々の食事摂取量は、ミリグラムで計算された。

（4）他の変数
　ベースライン時での家庭訪問面談の中で、達成教育水準と喫煙習慣に関する質問がされた。ベースライン時臨床検査の一部である研究センターへの訪問時にミニメンタルステート検査、身長および体重測定が実施され、アルコール摂取量・総エネルギー摂取量・抗酸化物質サプリメント摂取量・総脂肪摂取量・飽和脂肪摂取量が食物摂取頻度調査票により示された。さらに、頸動脈の超音波検査が実施され、血液サンプルが採取された。

1　教育水準は3分類とした。
①初等教育のみ
②中等教育
③高等教育
2　喫煙習慣は3分類とした。
①喫煙歴なし
②過去喫煙
③現在喫煙
過去喫煙および現在喫煙の場合は、喫煙年数×1日あたりの喫煙本数÷20により、パックイヤーを算出した。
3　アルコール摂取量は5分類とした。
①アルコール摂取なし
②1週間に1杯より少ない
③1週間に1杯から1日に1杯の間
④1日に1～4杯の間
⑤1日に4杯以上
4　抗酸化物質サプリメント利用は2分類とした。
①βカロテン・フラボノイド・ビタミンC・ビタミンE・マルチビタミンサプリメント利用者は、抗酸化物質サプリメント利用者
②それ以外は非利用者
5　総脂肪摂取量および飽和脂肪摂取量は1日あたりのグラム数で表記した。
6　頸動脈におけるアテローム斑は、カルシウム沈着物のみ、または石灰化および非石灰化物質の組み合わせで構成される隆起物の内腔への入り込みのある、隣接分節に関係する限局性拡幅として定義された。
7　頸動脈プラークは、左右両側の総頸動脈・頸動脈分岐部・内頸動脈の6カ所で評価された。プラークの存在箇所数により4分類とした。
①0カ所
②1～2カ所
③3～4カ所
④5～6カ所
8　アポリポ蛋白E4遺伝子型評価が実施され、2分類とした。
①アポリポ蛋白E4対立遺伝子保有
②アポリポ蛋白E4対立遺伝子非保有

（5）対象者
　ベースライン時検査において、Rotterdam Studyの7,525人が認知症ふるい分けを受け、482人が認知症と診断されたことで、7,043人がベースライン時に認知症のない対象者となった。このうち、602人を二つの理由により食事評価から除外した。
1　ケンブリッジ老人精神障害検査得点が80点未満で認知状態が疑わしい125人には、食物の摂取に関する信用できない回答をする可能性から、食事評価を実施しなかった。
2　現在の食事が過去の食事習慣を反映していない可能性から、老人ホーム入居者477人を除外した。

　このようなことから、6,441人が適格者となったが、16％にあたる1,046人は食事データが信頼できないことから除外し、認知機能に異常がなく、独立して生活をしており、ベースライン時の食事評価が信頼できる5,395人が最終対象者となった。

（6）データ分析
　食物からの抗酸化物質摂取量とベースライン時認知機能との関係評価のため、抗酸化物質摂取量を従属変数、ベースライン時ミニメンタルステート検査得点を独立変数とした線形回帰分析を行った。年齢・性別・アルコール摂取量・教育水準・喫煙習慣・喫煙パックイヤー・BMI・総エネルギー摂取量・頸動脈プラークの存在・抗酸化物質サプリメント利用で補正を加えた。

　抗酸化物質の日々の食事からの摂取量とアルツハイマー病リスクとの関連評価のため、比例ハザード回帰分析を行った。摂取量の標準偏差1増加に伴う分析と、摂取量の三分位での分析を4モデルで実施した。
1　年齢・性別のみで補正
2　1にベースライン時ミニメンタルステート検査得点を加えて補正
3　1にアルコール摂取量を加えて補正
4　年齢・性別・ベースライン時ミニメンタルステート検査得点・アルコール摂取量・教育水準・喫煙習慣・喫煙パックイヤー・BMI・総エネルギー摂取量・頸動脈プラークの存在・抗酸化物質サプリメント利用で補正

　サプリメント利用による交絡を避けるため、抗酸化物質サプリメント利用者を除いての分析を実施するとともに、食物からとサプリメントからの複合効果を調べるために、抗酸化物質サプリメント利用者を摂取量最高三分位群に含めての分析も実施した。

　さらに、教育水準・喫煙習慣・アポリポ蛋白E4対立遺伝子での層分け分析も実施した。

　最後に、潜在性認知症による食事習慣変化の影響を取り除くため、追跡調査期間2年未満の対象者を除外しての分析を行うとともに、ビタミンCとビタミンEの抗酸化効果が相乗的であることから、ビタミンCとビタミンEの間での統計的相互作用も調べた。

●結果

　ベースライン時の平均年齢は67.7歳、女性が3,183人、現在喫煙者は1,257人、抗酸化物質サプリメント利用者は639人、少なくとも一つアポリポ蛋白E4対立遺伝子を保有する人は1,426人となった。

　ベースライン時のミニメンタルステート検査得点が高いほどフラボノイド摂取量が高かったが、ミニメンタルステート検査得点とβカロテン・ビタミンC・ビタミンE摂取量との関連はなかった。

　ベースライン時での食事評価後、対象者は平均6年間、32,341人年の追跡調査を受け、この期間中に197人が認知症を発症し、うち146人がアルツハイマー病であった。

　アルツハイマー病と抗酸化物質摂取量の標準偏差増加との関連について、年齢・性別で補正を加えた場合、年齢・性別・ベースライン時ミニメンタルステート検査得点で補正を加えた場合、年齢・性別・アルコール摂取量で補正を加えた場合には、βカロテン摂取量・フラボノイド摂取量・ビタミンE摂取量はアルツハイマー病リスクと関係しなかった。すべてのモデルにおいて、ビタミンCの高摂取は、アルツハイマー病リスクと境界域有意性のある関連となった。教育水準・喫煙習慣・喫煙パックイヤー・BMI・総エネルギー摂取量・頸動脈プラークの存在・抗酸化物質サプリメント利用でさらに補正を加えると、ビタミンCの高摂取はアルツハイマー病リスク減少と有意に関係し、標準偏差1増加に伴うリスク比は0.82（信頼区間95％　0.68～0.99）となった。ビタミンEでの負の相関は境界域有意性となり、リスク比0.82（信頼区間95％　0.66～1.00）となった。βカロテンとフラボノイドでの結果は変化しなかった。また、サプリメント利用者を除外しても、実質的に結果は変わらなかった。

　抗酸化物質摂取量の三分位でのアルツハイマー病リスクとの関連を見ると、年齢・性別のみでの補正においては、抗酸化物質摂取量はアルツハイマー病と関係しなかった。しかし、すべてで補正を加えたモデルにおいては、ビタミンE摂取量がより高いことは、アルツハイマー病リスクがより低いことと有意に関連があり、ビタミンC摂取量がより高いことは、アルツハイマー病リスクがより低いことと境界域有意性での関連があった。ビタミンCでは、最高三分位群を最低三分位群と比較すると、リスク比は0.66（信頼区間95％　0.44～1.00）となり、ビタミンEでは、0.57（信頼区間95％　0.35～0.91）となった。βカロテンとフラボノイドについては、3群を通してアルツハイマー病との関連はなかった。最高三分位群にサプリメント利用者を加えても、四つの抗酸化物質いずれにおける結果も変わることはなかった。さらに、総脂肪摂取量と飽和脂肪摂取量を補正に加えても、結果は同様のものとなった。

　教育水準で層分けして抗酸化物質摂取量とアルツハイマー病リスクの関係を調べると、βカロテン・フラボノイド・ビタミンEに関しては、アルツハイマー病リスクとの関係における有意差はなく、統計的に有意となる相互作用は存在しなかった。ビタミンCの高摂取は、中等教育群においてアルツハイマー病リスクがより低いことと関連があったが、統計的有意性は存在しなかった。

　喫煙習慣で層分けして抗酸化物質摂取量とアルツハイマー病リスクの関係を調べると、現在喫煙群は過去喫煙群および喫煙歴なし群との比較において、ビタミンCおよびビタミンE摂取量がより高いことはアルツハイマー病リスクがより低いことと関連があったが、どちらも統計的に有意な相互作用とはならなかった。βカロテンに関しては、喫煙習慣との統計的相互作用が有意となり、フラボノイドは境界域有意性となった。βカロテンおよびフラボノイドの高摂取は、現在喫煙群においてアルツハイマー病リスク低下と関連があった。

　アポリポ蛋白E4対立遺伝子保有で層分けして抗酸化物質摂取量とアルツハイマー病リスクの関係を調べると、少なくとも一つ以上のアポリポ蛋白E4対立遺伝子保有群では、フラボノイド以外の三つの抗酸化物質摂取量がより高いことは、対立遺伝子非保有群との比較において、いくぶんかアルツハイマー病リスクがより低くなることと関連があった。しかしながら、統計的相互作用は有意とはならなかった。

　2年以上の追跡調査期間を有する対象者に限定して分析を実施した結果、それぞれの抗酸化物質摂取量の標準偏差1増加に伴うリスク比は実質的に変化しなかった。

　また、アルツハイマー病とビタミンCおよびビタミンEとの統計的相互作用は観察されなかった。

●考察

　本研究において、食物からのビタミンCおよびビタミンE摂取量が高いことは、平均6年間の追跡調査期間後でのアルツハイマー病発症をより低くすることと関連があるかもしれないことが分かった。βカロテン・フラボノイド・ビタミンC・ビタミンE四つの抗酸化物質摂取量とアルツハイマー病リスク低下との関連は、現在喫煙者において最も大きかったが、βカロテンとフラボノイドでは非喫煙者との間でわずかに統計的有意性が見られた一方で、ビタミンCとビタミンEでは有意性は見られなかった。しかしながら、ビタミンサプリメント利用・教育水準・アルコール摂取量など潜在的交絡因子で補正を加えても、これらの関係は持続した。

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